ПОЗНАВАТЕЛЬНОЕ

Оси и плоскости тела человека - Тело человека состоит из определенных топографических частей и участков, в которых расположены органы, мышцы, сосуды, нервы и т.д.

Отёска стен и прирубка косяков - Когда на доме не достаёт окон и дверей, красивое высокое крыльцо ещё только в воображении, приходится подниматься с улицы в дом по трапу.

Дифференциальные уравнения второго порядка (модель рынка с прогнозируемыми ценами) - В простых моделях рынка спрос и предложение обычно полагают зависящими только от текущей цены на товар.

Основные схемы цитостатической терапии.

1 23

Схема 1. Сарколизин - по 10 мг внутрь ежедневно или через день (в зависимости от уровня лейкоцитов и тромбоцитов) при курсовой дозе 200-300 мг, неробол по 10-15 мг/сут (ретаболил - 50 мг в/м 1 раз в неделю), преднизолон по 10-20 мг/сут: в течение всего курса лечения).

Поддерживающая терапия: сарколизин 10 мг/сут. внутрь один раз в 5-10 дней, преднизолон и неробол по10-15 мг/сут. в течение 10 дней каждого месяца.

Схема 2. Сарколизин - 20мг/сут. внутрь с l-го по 4 дни. Преднизолон 60 мг/м2 внутрь с l-го по 4-й дни с постепенным снижением дозы с 5-го дня лечения и отменой на 9-й день. Перерыв 4-6 недель (от l-го дня лечения). Доза преднизолона снижается в каждом последующем курсе на 5-10 мг/сут. К концу первого гoда лечения при отсутствии выраженной лейко- и тромбоцитопении в межкурсовых периодах лечение продолжается без преднизолона. Неробол 10-15 мг/сут в течение 2 недель каждого месяца независимо от приема основных препаратов.

Схема 3. (программа М-2).

Винкристин -1,5-2 мг в/в в l-й день BCNU (кармустин) 1 мг/кг в/в в l- й день или CCNU (белустин, ломустин) - 80-120 мг внутрь в l-й день.

Циклофосфан - 700-1000 мг в/в в день.

Сарколизин - 10 мг (или алкеран, мелфелан 7,5 мг) внутрь с 1-го по 7-й день или с 1-го по 10-й день.

Преднизолон - 1мг/кг внутрь с 1-го по 7-й день, далее равномерное снижение дозы до 21 дня курса, отмена на 22-й день.

Перерыв 3-4 недели после отмены преднизолона.

Программа АВСМР.

Адриабластин - 30 мг/м2 в/в в 1,2, 8, 14, 20-й дни.

BCNU - 30 мг/м2 в/в в те же дни.

Циклофосфан - 100 мг/м внутрь в 1-4 дни 5, 11, 17-й недели.

Алкеран ( мелфалан ) - 6 мг/м2 перорально в те же дни, что и циклофосфан.

Преднизолон - 60 мг/м внутрь в 1-5 дни 1, 3, 5, 7 недели.

Программа VAD.

Винкристин - 0,4 мг/м2 и адриабластин 9 мг/м2 в 1-4-й дни в/в. Дексаметазон - 40 мг внутрь в 1-4 дни, 9-12 дни, в 17-20 дни, в 28 день - начало следующего курса.

Лечение альфа-2 – интерфероном

- 3 млн. ЕД п/к или в/м в 1-10 дни, далее 3 млн. ЕД через день или 2 дня постоянно до развития резистентности или непереносимости;

- 3 млн. ЕД п/к или в/м через день или 2 раза в неделю в перерывах между курсами успешной химиотерaпии для поддерживания ее эффекта;

- сочетание курсов химиотерапии и альфа-2-интерферона (дозы те же).

В настоящее время применяется с большим успехом новый цитостатический препарат велкейд (бортезомиб).

Бортезомиб - это обратимый ингибитор 26S-протеасомы клеток млекопитающих. 26S-протеасома представляет собой крупный белковый комплекс, который расщепляет белки, конъюгированные с убиквитином и обладает химотрипсиноподобным действием. Убиквитин - протеасомный путь играет ключевую роль в регуляции внутриклеточной концентрации некоторых белков и, таким образом, поддерживает внутриклеточный гомеостаз. Подавление химотрипсиноподобного действия протеасомы предотвращает этот селективный протеолиз, что может влиять на многие каскады реакций передачи сигнала в клетке. Нарушение механизма поддержания гомеостаза может приводить к гибели клетки.

In vivo бортезомиб вызывал замедление роста многих экспериментальных моделей человеческих опухолей, включая множественную миелому.

Режим дозирования

Монотерапия

Препарат вводят в/в струйно в течение 3-5 сек. Рекомендуемая начальная доза бортезомиба составляет 1.3 мг/м² площади поверхности тела 2 раза в неделю в течение 2 недель (дни 1, 4, 8 и 11) с последующим 10-дневным перерывом (дни 12-21). Цикл лечения составляет 21 день. Между введением последовательных доз Велкейда должно пройти не менее 72 ч.

Степень клинического ответа рекомендуется оценивать после проведения 3 и 5 циклов лечения. В случае достижения полного клинического ответа рекомендуется проведение 2 дополнительных циклов лечения.

При длительности лечения более 8 циклов Велкейд можно применять по стандартной схеме или по схеме поддерживающей терапии - еженедельно в течение 4 недель (дни 1,8, 15, 22) с последующим 13-дневным периодом отдыха (дни 23-35).

Рекомендации по коррекции дозы и режима введения Велкейда.

При развитии любого негематологического токсического эффекта 3-й степени или гематологической токсичности 4-й степени, за исключением невропатии, лечение Велкейдом следует приостановить. После исчезновения симптомов токсичности лечение Велкейдом можно возобновить в дозе, сниженной на 25% (дозу 1.3 мг/м² снижают до 1 мг/м², дозу 1 мг/м² снижают до 0.7 мг/м²). Если симптомы токсичности не исчезают или появляются вновь при минимальной дозе, то следует рассмотреть возможность отмены Велкейда, если только польза от его применения явно не превышает риск.

При появлении связанной с применением Велкейда нейропатической боли и/или периферической невропатии дозу препарата изменяют в соответствии с таблицей. У больных с тяжелой невропатией в анамнезе Велкейд можно применять только после тщательной оценки отношения риск/польза.

Таблица 4. Рекомендуемое изменение дозы при развитии вызванной Велкейдом нейропатической боли и/или периферической сенсорной или двигательной невропатии

Тяжесть периферической невропатии	Изменение дозы и частоты введения
1 степень (парестезия и/или угасание рефлексов) без боли или утраты функции	Доза и режим введения не требуют коррекции
1 степень с болью или 2 степень (нарушение функции, но не повседневной активности)	Снизить дозу до 1 мг/м²
2 степень с болью или 3 степень (нарушение повседневной активности)	Приостановить применение Велкейда до исчезновения симптомов токсичности. После этого возобновить лечение, снизив дозу Велкейда до 0.7 мг/м² и уменьшив частоту введения до 1 раза в неделю
4 степень (сенсорная невропатия, приводящая к инвалидности или двигательная невропатия, угрожающая жизни или приводящая к параличу)	Прекратить применение Велкейда

Степень нарушения функций почек не влияет на фармакокинетику Велкейда. Поэтому для больных с почечной недостаточностью коррекции дозы не требуется. Поскольку диализ может снижать концентрацию бортезомиба в крови, то препарат следует вводить после проведения диализа.

Комбинированная терапия

Велкейд вводят в/в струйно в течение 3-5 сек в комбинации с мелфаланом и преднизоном, принимаемыми внутрь. Проводят девять 6-недельных циклов, как показано в таблице. В циклах 1-4 Велкейд применяют 2 раза в неделю (дни 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 и 32), а в циклах 5-9 - 1 раз в неделю (дни 1, 8, 22 и 29).

Таблица 5. Рекомендуемая схема дозирования Велкейда, применяемого в комбинации с мелфаланом и преднизоном у больных с ранее не леченной множественной миеломой

Велкейд 2 раза в неделю (циклы 1-4)

1 нед.	2 нед.	3 нед.	4 нед.	5 нед.	6 нед.
Велкейд (1.3 мг/м²)
1-й день 4-й день	8-й день 11-й день	Период отдыха	22-й день 25-й день	29-й день 32-й день	Период отдыха
Мелфалан (9 мг/м²)+преднизон (60 мг/м²)
1-й день 2-й день 3-й день 4-й день	-	Период отдыха	-	-	Период отдыха

Велкейд 1 раз в неделю (циклы 5-9)

1 нед.	2 нед.	3 нед.	4 нед.	5 нед.	6 нед.
Велкейд (1.3 мг/м²)
1-й день	8-й день	Период отдыха	22-й день	29-й день	Период отдыха
Мелфалан (9 мг/м²)+преднизон (60 мг/м²)
1-й день 2-й день 3-й день 4-й день	-	Период отдыха	-	-	Период отдыха

Коррекция дозы и схемы лечения при применении Велкейда совместно с мелфаланом и преднизоном

Перед началом нового цикла лечения:

— содержание тромбоцитов должно быть >70 000/мкл, а абсолютное содержание нейтрофилов (АСН) >1000/мкл;

— нeгематологическая токсичность должна снизиться до 1 степени или до исходного уровня.

Таблица 6. Коррекция дозы при последующих циклах лечения

Токсичность	Коррекция или отсрочка дозы
Гематологическая токсичность в ходе предыдущего цикла:
Длительная нейтропения или тромбоцитопения 4 степени, или тромбоцитопения с кровотечением	В следующем цикле дозу мелфалана следует уменьшить на 25%
Содержание тромбоцитов ≤ 30 000/мкл или АСН ≤ 750/мкл в день введения Велкейда (кроме 1-го дня)	Отложить введение Велкейда
Несколько отсрочек введения Велкейда в одном цикле (>3 раз при введении 2 раза в неделю или ≥2 раз при введении 1 раз в неделю)	Дозу Велкейда снижают на 1 ступень (с 1.3 мг/м² до 1 мг/м²; с 1 мг/м² до 0.7 мг/м²)
Heгематологическая токсичность >3 степени	Применение Велкейда откладывают до снижения негематологической токсичности до 1 степени или до исходного уровня. После этого лечение Велкейдом можно возобновить в дозе, сниженной на 1 ступень (с 1.3 мг/м² до 1 мг/м²; с 1 мг/м² до 0.7 мг/м²). При развитии нейропатической боли и/или периферической невропатии, связанной с применением Велкейда, введение очередной дозы откладывают и/или корректируют дозу, как описано выше в таблице 1.

Локальная лvчевая терапия назначается при наличии очагов крупной костной деструкции, резко выраженных локальных болях, обусловленных переломами и не купирующихся химиотерапией, а также корешковом синдроме при компрессии тел позвонков, значительных размеров мягкотканных опухолей.

Симптоматическая терапиявключает антибактериальную, дезинтоксикационную терапию (при инфекционно-воспалительных ослонениях), ортопедическое лечение, диуретики, противоазотемические средства, гемодиализ (при почечной недостаточности ). При нарушении кальциевого обмена применяют калцитрин, миокальцекс, кореберон, бонефос, аредиа. Для устранения гиперурикемии назначают аллопуринол по 300-400 мг/сут., обильное щелочное питье.

В последние годы множественная миелома вошла в перечень показаний для аллотрансплантации костного мозга.

К критериям эффективности лечения относятся:

1. Снижение уровня патологических иммуноглобулинов на 50 %.

2. Уменьшение экскреции протеина Бенс-Джонса на 50 % и более.

З. Регрессия площади опухоли на 50 % и более.

4. Появление рентгенологических признаков заживления костных дефектов.

7. СОДЕРЖАНИЕ ЗАНЯТИЯ:

· Самостоятельная врачебная деятельность: курация больных в гематологическом отделении; участие в работе процедурного кабинета, лаборатории; оформление медицинской документации.

· Работа с преподавателем: индивидуальная в курируемой палате, при контроле качества ведения медицинской документации, санитарно-просветительской работы; с группой во время утренней конференции, семинара, клинического разбора.

· Контроль исходного и итогового уровня знаний интерна-терапевта: по темам, циклу (программированный контроль и ситуационные задачи по теме семинара).

РЕКОМЕНДУЕМАЯ ЛИТЕРАТУРА

А. Основная:

1. Виноградов А.В. Дифференциальный диагноз внутренних болезней. – М. – ООО: Медицинское информационное агентство. – 1999.

2. Волкова М.А. Клиническая онкогематология. – М. – Мед. – 2001.

3. Даулетбакова М.И. и соавт. Дифференциальная диагностика болезней крови и почек. – Алма-Ата. – 1989.

4. Окороков А.Н. Диагностика внутренних болезней (болезни системы крови, болезни почек). – М.: Мед. лит. – 2001. – Т.5. – 512 с.

5. Окороков А.Н. Лечение болезней внутренних органов (заболевания сердечно-сосудистой системы, болезни крови). – М.: Мед.лит. – 2008. – Книга 2. – Т.3.

6. Руководство по гематологии / Под ред. А. И. Воробьева. — Т. 1 — М., 2002.

7. Руководство по гематологии / Под ред. А. И. Воробьева. — Т. 2 — М., 2003.

8. Руководство по гематологии / Под ред. А. И. Воробьева. — Т. 3 — М., 2005.

Б. Дополнительная:

1. Андреева Н. Е. Диагностика и лечение множественной миеломы. — М., 2001.

2. Гусева С. А., Вознюк В. П., Бальшин М. Д. Болезни системы крови. — Киев: Лагос, 2001.

3. Козинец Г.И. Атлас клеток крови и костного мозга. – М. – Триада-Х. – 1998.

4. Козинец Г.И., Макарова В.А. Исследование системы крови в клинической практике. – М. – Триада-Х. – 1997. – часть I.

5. Основы клинической гематологии: справочное пособие под редакцией Радченко В.Г. – Санкт-Петербург: Диалект. – 2003. – 304 с.

6. Романова А.Ф. Клиническая гематология. – М. – Медицина. – 2006.

7. Савченко В. Г., Паровичникова Е. Н., Исаев В. Г. Программное лечение лейкозов. — М., 2002.

8. Справочник гематолога: Руководство для врачей под ред. Абдулкадырова К.М – С.-Пб: «Специальная Литература», 2006.

1 23