 ПОЗНАВАТЕЛЬНОЕ Сила воли ведет к действию, а позитивные действия формируют позитивное отношение Как определить диапазон голоса - ваш вокал Игровые автоматы с быстрым выводом Как самому избавиться от обидчивости Противоречивые взгляды на качества, присущие мужчинам Вкуснейший "Салат из свеклы с чесноком" Натюрморт и его изобразительные возможности Применение, как принимать мумие? Мумие для волос, лица, при переломах, при кровотечении и т.д. Как научиться брать на себя ответственность Зачем нужны границы в отношениях с детьми? Световозвращающие элементы на детской одежде Как победить свой возраст? Восемь уникальных способов, которые помогут достичь долголетия Классификация ожирения по ИМТ (ВОЗ) Глава 3. Завет мужчины с женщиной
Оси и плоскости тела человека - Тело человека состоит из определенных топографических частей и участков, в которых расположены органы, мышцы, сосуды, нервы и т.д.
| Изменения на клеточном уровнеПрежде чем раскрыть сложную и многогранную тему молекулярных и клеточных биомаркеров старения, хотелось бы напомнить читателю, как устроена живая клетка, и ввести ключевые понятия, которые встретятся далее в книге. Кирпичиком жизни на Земле является клетка. Именно она несет в себе все отличительные свойства живого – способность самовоспроизведения, обмена веществ, хранения и передачи наследственной информации. Живая клетка больше всего похожа на крупный химический завод, в котором параллельно осуществляется множество химических процессов. Чтобы один процесс не мешал другому (а некоторые из них могут быть взаимоисключающими), пространство клетки разделено на изолированные отсеки – органеллы[34]. Например, функцию клеточного дыхания[35] (выработки энергии для жизненных процессов) выполняют органеллы, называемые митохондриями, за хранение инструкций для создания белков отвечает ядро; адресную доставку, созревание и сортировку наномашин внутри клетки, поглощение и перемещение веществ в клетку и из клетки совместно выполняют эндоплазматическая сеть[36] и аппарат Гольджи[37]; функцию утилизации устаревших конструкций берут на себя лизосомы. Барьерную функцию между отсеками, а также между клеткой и внешней средой выполняют мембраны, тонкие пленки, в основном состоящие из жиров, холестерина и некоторого количества специализированных белков. Что же производит этот необычный «завод»? Он делает все необходимые для жизни самой клетки детали и осуществляет их сборку. Важнейшим продуктом жизнедеятельности клетки являются макромолекулы – органические полимеры, составленные из повторяющихся простых блоков. Например, белки (или протеины) состоят из чередующихся между собой 20 различных аминокислот. В зависимости от длины и состава последовательности аминокислот каждый белок обладает своей особой функцией. Общее количество функций белков огромно. Например, белок гемоглобин переносит кислород, белки коллаген и эластин придают упругость стенке сосуда, кератин – защищает покровы тела от механического повреждения. Есть белки, которые служат переносчиками сигналов между клетками (пептидные гормоны, цитокины) или играют роль приемников таких сигналов (рецепторы). Однако наиболее разнообразны белки-ферменты, которые ускоряют каждый свой аспект метаболизма (образование или расщепление того или иного сахара, аминокислоты, макромолекулы). В отсутствие ферментов биохимические процессы в клетке шли бы в тысячи раз медленнее, если вообще были бы возможны. Иногда ферменты собираются в большие нанофабрики, такие как рибосомы (заведующие сборкой новых белков, согласно инструкциям, поступающим из клеточного ядра), протеасомы (фабрики по утилизации просроченных или избыточных белков), сплайсосомы (наномашины для доработки инструкций – матричных РНК). На вторых ролях находятся различные РНК (рибонуклеиновые кислоты). Они служат инструкциями для сборки белков (матричные РНК, мРНК), помогают процессу сборки (рибосомальные и транспортные РНК), регулируют образование новых инструкций (микроРНК). С тех пор как были открыты ферментативные возможности некоторых РНК, возникло предположение, что первые «клетки» вообще могли обходиться без белков. РНК кодировала и воспроизводила сама себя. Даже энергетическая валюта клетки – АТФ[38] – является маленьким кусочком РНК. Как уже упоминалось, необходимые для деятельности клетки инструкции хранятся в ядре. Они записаны в энциклопедии жизни – линейной последовательности молекулы ДНК (дезоксирибонуклеиновая кислота), разбитой на тома – хромосомы. Вся ядерная ДНК человека помещается в 46 хромосомах. Честь иметь свою собственную энциклопедию помимо ядра удостоились митохондрии, и то потому, что они когда-то давно в эволюции произошли от симбиотических[39] альфа-протеобактерий. ДНК хранится в виде знаменитой двойной спирали, или «скрученной лестницы». Вся необходимая клетке информация закодирована в перекладинах этой лестницы, каждая из которых состоит из двух молекул нуклеотидов, азотистых оснований, расположенных строго друг напротив друга. Эти основания – аденин, гуанин, цитозин и тимин – обычно обозначают буквами А, Г, Ц и Т. Основания комплементарны друг другу. Это означает, что А может образовывать пару только с Т, а Г с Ц. Считывая информацию одной цепи ДНК методом секвенирования, вы получите последовательность оснований. Представьте себе эту последовательность как сообщение, написанное с помощью алфавита, в котором всего четыре буквы. Именно это сообщение и определяет поток химических реакций в клетке и, следовательно, особенности организма. Длина молекулы ДНК, содержащейся в ядре, достигает 2 метров. В то время как само ядро имеет микроскопические размеры. Поэтому ДНК внутри ядра туго упакована при помощи особых белков – гистонов, которые выполняют также регуляторную и защитную роль. Гены, открытые монахом Грегором Менделем в середине XIX века, на самом деле не что иное, как последовательности пар оснований на «лестнице жизни» – молекуле ДНК, которые кодируют матричные РНК, несущие в себе инструкции по сборке того или иного белка. А геном человека содержит приблизительно 20–25 тысяч генов, кодирующих белок. У высокоорганизованных организмов, в том числе и человека, гены настолько сложно устроены, что в среднем могут кодировать 10 разных белков, что на порядок увеличивает их разнообразие. Информация, хранящаяся в ДНК, должна быть транслирована с помощью клеточного технического обеспечения в химические процессы в «теле» клетки. Однако ДНК слишком большая и не может покинуть пределы ядра, и тут в дело вступают очень на нее похожие, но гораздо более короткие молекулы – молекулы матричной рибонуклеиновой кислоты (мРНК). Мысленно разрежьте двуспиральную «лестницу» ДНК вдоль на две половины, разъединяя «ступеньки», и замените все молекулы тимина (Т) на химически сходные с ними молекулы урацила (У), сохранив по принципу комплементарности А, Г и Ц, – и вы получите молекулу РНК. Когда необходимо транслировать какой-либо ген в последовательность белка, специальные наномашины (геликазы) «расплетают» участок ДНК, содержащий этот ген. Теперь молекулы РНК-полимераз могут присоединиться к свободным основаниям молекулы ДНК и переписать ген на язык мРНК. В этом случае, так же как и в двойной спирали ДНК, могут образоваться лишь определенные связи. Например, с цитозином (Ц) молекулы ДНК может связаться только гуанин (Г) молекулы РНК, а с аденином (А) – только урацил (У). После того как все основания РНК выстроятся в цепочку вдоль ДНК, из них формируется зрелая мРНК. Сообщение, записанное основаниями РНК, так же относится к исходной молекуле ДНК, как негатив к позитиву. В результате этого процесса информация, содержащаяся в гене ДНК, переписывается на РНК. Данный процесс называется транскрипцией[40]. Этот класс молекул РНК называется матричными, или информационными РНК (мРНК, или иРНК). Поскольку мРНК намного короче, чем ДНК в хромосоме, они могут проникать через ядерные поры в цитоплазму клетки. Таким образом, мРНК переносят информацию из ядра («руководящего центра») в «тело» клетки. В «теле» клетки (цитоплазме[41]) находятся молекулы РНК двух других классов, и они оба играют ключевую роль в сборке молекулы белка, кодируемого геном. Одни из них – рибосомные РНК, или рРНК. Они входят в состав клеточной структуры под названием рибосома[42]. Рибосому можно сравнить с конвейером, на котором происходит сборка белка из аминокислот. Другие находятся в «теле» клетки и называются транспортные РНК, или тРНК. Эти молекулы устроены так: с одной стороны находятся три азотистых основания, а с другой – участок для присоединения аминокислоты. Эти три основания на молекуле тРНК могут связываться с парными им основаниями молекулы мРНК. Каждое из возможных 64 сочетаний трех букв триплетного кода (генетического кода[43]) кодирует положение в белке одной из 20 аминокислот, либо «знаки препинания», означающие сигнал начала и окончания биосинтеза белка. В процессе сборки белка на рибосоме в одном «окошке» происходит присоединение определенной молекулы тРНК, несущей на себе новую аминокислоту, к молекуле мРНК. В другом «окошке» сидит тРНК с уже синтезированным обрывком белка. На него перекидывается аминокислота из первого «окошка», и цепь белка удлиняется. В конце концов выстроится полная цепочка аминокислот, расположенных в определенном порядке, и почти готовый белок отсоединится от рибосомы. Последовательность аминокислот – это первичная структура белка, которая определена сообщением, записанным на гене молекулы ДНК. Затем этот белок сворачивается, принимая окончательную форму, и может выполнять свою функцию. Иногда для полного созревания к нему нацепляются цепочки сахаров или липиды. Интересно отметить, что, хотя на ДНК различных живых организмов, будь то вирус, бактерия, ель, мышь или человек, размещаются разные «сообщения» – гены, все они записаны с использованием одного и того же генетического кода – у всех организмов каждому триплету (последовательности из трех «букв») на ДНК соответствует одна и та же аминокислота в образовавшемся белке. По этой причине мы можем методами генной инженерии заставить работать в клетке кишечной палочки или дрожжей любой ген, скажем, человека или пшеницы. Очень важное понятие, которое часто встретится вам на страницах книги, – это транскриптом. Транскриптом – это просто совокупность всех матричных РНК данной клетки или организма, проще говоря – полное собрание всех используемых в данный момент в работе клетки инструкций. По изменению транскриптома можно судить о том, какие гены и насколько активны, то есть преобразуются в функциональный продукт – белок. Как уже говорилось, дезоксирибонуклеиновая кислота (ДНК) – носитель наследственной информации о функциях всех клеток нашего тела. Она составляет основу кольцевых хромосом[44] митохондрий[45] и 46 линейных хромосом ядра[46] человеческой соматической клетки. В отличие от других биомолекул, каждый тип хромосом присутствует лишь в двух копиях на клеточное ядро, а в половых клетках (сперматозоидах или яйцеклетках) каждая хромосома находится вообще лишь в одной копии. Поэтому даже небольшая поломка ДНК в месте расположения жизненно важного гена[47] может стать фатальной. По причине множественного копирования при клеточном делении или под воздействием мутагенных факторов (ионизирующего излучения, свободных радикалов, токсичных веществ) с возрастом происходит накопление повреждений и утрата качества ДНК (рис. 2).
Рис. 2. Виды повреждений ДНК и их репарации.
Повреждения ДНК, как правило, быстро устраняются ферментами репарации, которые исправляют разрывы нити ДНК, удаляют ошибки и заполняют возникшие пробелы в последовательности нуклеотидов[48], используя в качестве матрицы соответствующий участок второй цепочки молекулы ДНК. Однако с возрастом способность к репарации ухудшается. Угасание активности ферментов репарации ДНК является неплохим маркером старения клеток. На это есть несколько причин. Репарация – энергозатратный процесс, она требует большого количества молекулы АТФ («энергетической валюты» клетки), а ее выработка с возрастом снижается из-за дисфункции митохондрий, «энергетических станций» клетки. Упадок биосинтетических процессов приводит к нехватке дезоксинуклеозидов – букв генетического кода, а репарация возможна только при их наличии. Наконец, эпигенетические изменения[49] подавляют активность генов самих репарационных белков. Неустранимые повреждения в ДНК служат причиной мутаций – однобуквенных замен в генетических последовательностях либо удвоений (дупликаций) и выпадений целых участков (делеций) или поломок хромосом (аберраций). Нередко случаются и перемещения генетического материала с одного места на другое – транслокации и транспозиции, вызывающие генетическую нестабильность[50]. Мутации и аберрации являются одной из причин возрастного нарушения функции клетки, гибели клеток или их опухолевого перерождения. Уровень накопления клетками повреждений, мутаций и хромосомных аберраций служит эффективным маркером скорости старения. Существуют различные лабораторные методы, позволяющие оценить состояние клеток организма (рис. 3).
Рис. 3. Методы оценки количества повреждений ДНК.
Микроядра – патологические структуры внутри клеток, как правило, возникающие вокруг отставших во время деления обломков хромосом. Они выявляются при специальном окрашивании клеток и их анализе под световым микроскопом. С возрастом количество клеток, имеющих микроядра, становится больше, например, среди лейкоцитов[51] крови или клеток кожи. Чем быстрее стареет организм, тем в более раннем возрасте наблюдается увеличение количества таких клеток. Исследование с помощью люминесцентного микроскопа[52] светящихся (флуоресцентных) ДНК-зондов[53], имеющих сродство к тем или иным участкам хромосом человека, позволяет выявлять тонкие перестройки (транслокации, делеции, дупликации) в каждой из 46 хромосом человеческой клетки. Этот метод получил название FISH-окрашивания хромосом. Еще один маркер старения – двухцепочечные разрывы ДНК, как правило, вызывающие фатальные для клетки повреждения либо ведущие к генетической нестабильности и опухолевому перерождению. Однако именно их с возрастом становится все больше и больше. Специальное гистохимическое окрашивание (так называемые фокусы гамма-H2AX и 53BP1) позволяет подсчитать под люминесцентным микроскопом число таких разрывов на ядро и тем самым оценить скорость старения изучаемой ткани (в молодых клетках обычно нет таких разрывов, хотя они могут появиться при действии на организм ионизирующей радиации). При наличии повреждений молекула ДНК становится более подвижной в электрическом поле. Круглое ядро клетки с поврежденной ДНК при электрофорезе[54] становится вытянутым, а мелкие фракции разорванной ДНК формируют при этом «хвост кометы». Чем более выражен хвост, тем более повреждена клеточная ДНК. Данный метод имеет различные модификации, позволяющие полуколичественно (не поштучно, но с помощью конкретного числового показателя) учитывать разные типы повреждений – одно– и двухцепочечные разрывы ДНК, различные окисленные основания ДНК. Наши исследования, проведенные на клетках периферической крови, бравшейся прижизненно у мышей разного возраста, доказали возможность применения данного подхода для оценки интенсивности старения организма. Таким образом, устойчивость к повреждению, как и стрессоустойчивость в целом, в результате старения падает. Выделенные из крови человека лимфоциты можно культивировать в лаборатории. Показатели гибели клеток, индуцированной повреждением ДНК или иммунной активацией, являются отличными маркерами скорости старения данного человека. Собственно, мутации[55] позволяет выявлять метод секвенирования ДНК – побуквенного прочтения закодированной генетической информации. Накопление с возрастом одно– или многобуквенных изменений последовательности ДНК в жизненно важных генах – фактор старения или озлокачествления клетки. С каждым делением клетки хромосомы укорачиваются с обоих концов. Концы хромосом защищены особыми «заглушками» – теломерами. Однако, когда теломеры укорачиваются и утрачиваются при многократном копировании ДНК, хромосомы начинают сливаться друг с другом, разрываться и индуцировать ответ клетки на повреждение, заканчивающийся выходом клетки из цикла делений или гибелью клетки. Как показали исследования под руководством нобелевского лауреата Э. Блекберн, длина теломер некоторых клеток крови (лимфоцитов) – надежный показатель скорости старения. Многолетние измерения показали, что люди с более короткими теломерами отличаются более высокими темпами старения, повышенной вероятностью сердечно-сосудистых проблем, рака и возрастзависимой макулярной дегенерации (форма старческой слепоты). Укорочению теломер способствует высокий уровень стрессовых гормонов (кортизола, адреналина, норадреналина) и курение. В некоторых клетках тела функционирует особый фермент – теломераза, достраивающий теломеры. В норме он позволяет предшественникам половых клеток и стволовым[56] (а также раковым) клеткам делиться бесконечно. Количество теломеразы можно оценивать в лейкоцитах или стволовых клетках и тем самым предсказывать скорость старения. Измерение количества теломеразы в клетках крови, имеющих ядра (у эритроцитов, например, ядер нет), позволяет предсказывать не только состояние ускоренного старения, но и вероятность смерти от сердечно-сосудистых патологий. Как показала группа Х. Джианг, дисфункция теломер и повреждение ДНК с возрастом отражаются на уровне определенных стресс-белков в плазме крови (CRAMP[57], статмина[58], EF-1α[59], хитиназы[60]). Данные изменения, помимо старения, проявляются при миелодиспластическом синдроме[61], IgA-нефропатии[62] и циррозе печени[63]. Повреждение ДНК вызывает в клетках каскад процессов, в результате которых клетки полностью утрачивают способность к делению. Это происходит из-за активации некоторых генов, таких как p16, блокирующих цикл клеточного деления. Изначально это явление возникло для предотвращения размножения предраковых клеток, однако теперь оно играет существенную роль в процессах старения человека. Как было показано, уровень активности гена p16 нарастает в иммунных Т-клетках периферической крови с возрастом, причем данный процесс протекает более интенсивно у курильщиков, что свидетельствует об их ускоренном старении. На субклеточном уровне при старении также наблюдаются стойкие изменения. Живая клетка состоит из двух главных составляющих – ядра и цитоплазмы. В ядре клетки сосредоточен хроматин – наследственный материал, состоящий из ДНК и связанных с ней белков. Ядро выполняет функцию хранения и защиты по отношению к ДНК, а его оболочка служит своеобразным ситом, избирательно пропускающим макромолекулы из цитоплазмы в ядро и обратно. Таким образом, его значение в жизнедеятельности клетки трудно переоценить. Оболочка клеточного ядра подстилается каркасом из особых белков – ламинов. Поскольку ламины помогают концам хромосом заякориться в оболочке ядра и участвуют в правильной упаковке хроматина, то нарушение соотношений ламинов ведет к дестабилизации наследственного материала или гибели клеток. Дети с дефектом гена ламина А (синдром Хатчинсона – Гилфорда) к 12 годам приобретают все признаки глубокой старости. Изменение соотношения различных вариантов ламинов при обычном старении сопровождается отклонением формы ядер от нормы. Ядра вместо ровной округлой формы могут приобретать выпуклости или пузырьки на своей поверхности. Данные изменения можно наблюдать под световым микроскопом и таким образом учитывать долю старых клеток в образце. Окрашивание клетки при помощи антител[64] к ламинам A/C позволяет рассмотреть и подсчитать необычные ядра под люминесцентным микроскопом. Митохондрии – энергетические станции клеток, вырабатывающие в необходимых количествах энергетическую валюту – молекулу АТФ[65], постепенно утрачивают целостность своей ДНК. В одной митохондрии может быть несколько молекул митохондриальных ДНК (мтДНК). Свободные радикалы, местом образования которых являются митохондрии, окисляют основания в цепочке мтДНК, например, гуанозин[66]. В результате возникают точечные (однобуквенные) мутации, которые наравне с выпадением участков мтДНК (делециями) приводят к сбоям в способности митохондрий к делению и образованию АТФ. МтДНК, имеющая делеции, легче удваивается, так как она короче, процесс ее репликации[67] менее энергозатратен, в результате чего дефектные митохондрии заполоняют стареющие клетки, например, мышц и нейронов мозга (в них больше всего митохондрий), вызывая саркопению и нейродегенерацию. Возникающий недостаток АТФ и других видов энергетической валюты клетки (НАДН[68], ФАД[69]), преимущественно образующихся в митохондриях, способствует угнетению функциональных способностей тканей, ростовых и репарационных процессов. Как показали исследования Д. Аркинга, оценка количества мтДНК, приходящейся на одну клетку в образцах крови, позволяет определять качество митохондрий и довольно точно предсказывать биологический возраст. В то время как количество клеточной мтДНК с возрастом снижается, уровень свободно циркулирующей в крови мтДНК (по данным К. Франчески) возрастает. Свободно циркулирующая кольцевая мтДНК – маркер клеточного распада. В крови она подвергается окислению, становится похожей на бактериальную кольцевую ДНК и поэтому вызывает воспалительные процессы в организме, активируя рецепторы TLR9[70] клеток. Старые клетки постепенно забиваются «мусором», состоящим из поврежденных митохондрий и агрегатов окисленных и денатурированных белков. Клетка пытается задействовать все большее количество лизосом для их переваривания. Поэтому такие клетки начинают прокрашиваться на лизосомальный[71] фермент – возрастзависимую бета-галактозидазу[72]. В соединительной ткани, эпителии[73] стенки кишечника и кожи, эндотелии[74] сосудов при старении происходит накопление клеток, утративших способность к делению. Это так называемое клеточное старение. Старые клетки не только отказываются выполнять свои функции, но и активно повреждают окружающую их ткань, провоцируют воспаление, угнетают стволовые клетки, стимулируют образование опухолей, разрушают межклеточныйматрикс[75]. Тем не менее такие клетки продолжают расти в размерах и накапливать некоторые продукты своей жизнедеятельности – старческий пигмент липофусцин, амилоид (агрегаты поврежденных белков). Они имеют уплощенную форму и гигантские размеры. На срезе ткани их легко выявить и подсчитать при специальном окрашивании на бета-галактозидазу – фермент, связанный со старением. Липофусцин был впервые описан в нейронах в 1842 году Х. Ганновером. Липофусцин является внутрилизосомным полимерным материалом, который не в состоянии разрушаться гидролитическими ферментами лизосом или выводиться из клетки и организма. Это коричнево-желтый пигмент, который состоит из сшитых поперечно остатков белков, которые образуются в присутствии катализатора – ионов железа. Помимо белков (30–70 %) на 20–50 % липофусцин состоит из окисленных липидов, а также включает в себя следовые количества углеводов и металлов. Железо в кислой среде лизосом способствует образованию избыточного количества активных форм кислорода, которые приводят к вшиванию белков и липидов в неперевариваемый липофусцин, который считается важным признаком старения. Липофусцин с возрастом накапливается в ткани мозга, сердца, сетчатке глаза. Его можно измерить в качестве биомаркера старения в крови. В марте 2015 года Фу-Куи Фенг и коллеги показали, что уровень липофусцина, измеренный в слюне, хорошо коррелирует с возрастом пациента. Это делает тест на содержание липофусцина безболезненным и более доступным, чем многие другие. Повреждение ДНК и эпигенетические нарушения[76] приводят к изменению спектра белков в составе вещества хромосом (хроматина) и пространственной укладки хромосомного материала. Например, ядра старых клеток в избытке содержат участки, окрашиваемые иммуноцитохимически на такие белки, как гистон гамма-H2AX, 53BP1 (это маркеры разрывов нитей ДНК), а также PML и HIRA, формирующие участки сверхплотной упаковки ДНК. Последние изменения делают неактивными гены, важные для клеточного деления и роста. Одной из наиболее доступных для оценки скорости старения тканей является кожа. Происходящие в ней изменения во многом отражают изменения эндокринной и нервной регуляции функций тела при старении, статус иммунной защиты. Легко извлекаемые из кожи фибробласты можно культивировать в лаборатории и оценивать по параметрам их жизнедеятельности общий уровень старения организма. Системные изменения затрагивают гормональный фон, состояние нервной и иммунной систем. Статус иммунной системы определяет не только то, как часто мы болеем простудными заболеваниями. Возрастной спад одних сторон иммунитета и гиперактивация других является причиной аутоиммунных заболеваний (ревматоидного артрита[77], тиреоидита[78], болезней поджелудочной железы), аллергий, онкологических заболеваний, хронических воспалительных процессов. Иммунные изменения Респираторные инфекции, грипп и пневмония – ведущие причины смертности среди людей старше 65 лет во всем мире. С возрастом существенно падает эффективность ответа на вакцинацию, снижается способность красного костного мозга продуцировать стволовые клетки, дающие начало новым Т– и B-клеткам иммунной системы. Постепенно происходит инволюция[79] тимуса – вилочковой железы. Этот орган играет ключевую роль в образовании и обучении новых Т-клеток иммунной системы. В результате количество новых (так называемых «наивных») Т-клеток резко снижается, и организм хуже справляется с новыми вызовами – инфекциями и опухолевыми процессами. Степень инволюции тимуса при старении можно оценить, измеряя в крови уровень особых кольцевых ДНК (sjTRECs), возникающих как побочные продукты созревания Т-лимфоцитов. Функция тимуса дольше сохраняется у женщин, чем у мужчин. Иммунный ответ у женщин также формируется лучше. Напротив, возрастает доля макрофагов[80], участвующих в воспалении и атеросклерозе. Растет доля CD8+CD28- Т-лимфоцитов, маркеров перенапряжения иммунной системы. Рецептор CD28 играет роль в активации Т-клеток антигенами[81] и участвует в делении Т-клеток. Его отсутствие, выражающееся в избытке CD8+CD28- – клеток, подавляет иммунную функцию в организме. Эти клетки оказывают цитотоксическое действие[82] и являются источником воспалительных цитокинов[83]. С возрастом увеличивается чувствительность к факторам, способствующим гибели клетки, у Т-клеток памяти[84], что вызывает постепенную утрату приобретенного иммунитета. Хроническая стимуляция антигенами способствует ускоренному иммуностарению. Например, показано, что сокращению продолжительности жизни способствует длительное скрытое инфицирование цитомегаловирусом, вирусами герпеса человека. Напротив, низкий груз патогенов (вирусов, болезнетворных бактерий, грибов и простейших) – залог более медленной скорости старения и долголетия. В старости во много раз увеличивается количество аутоантител – иммунных белков, атакующих собственные ткани. К ним относятся: ревматоидный фактор[85], антиядерные (атакующие хромосомы клеточного ядра), антитиреоидные (разрушающие щитовидную железу), антинейтрофильные (против клеток воспаления – нейтрофилов) антитела и антитела к кардиолипину (основному компоненту стенок энергетических станций клеток-митохондрий). В результате в пожилом возрасте нередки случаи ревматоидного артрита и гипотиреоза[86], наблюдается пик проявления системной красной волчанки. Уровень многих цитокинов[87] подвержен изменениям, зависящим от возраста. В плазме крови[88] растет концентрация факторов, способствующих воспалительным реакциям, к которым относятся C-реактивный белок, TNF-α, МСР-1, интерлейкины-1, 6, 8, белки системы комплемента СЗ и С4. В результате развивается атеросклероз, который приводит к ишемической болезни сердца, инфаркту миокарда. Уровень в плазме крови провоспалительного[89] хемокина CCL11 (эотаксина) также повышается у человека при старении, что отрицательно сказывается на нейрогенезе – образовании новых нейронов из клеток-предшественников. Увеличение уровней CCL11 подавляет нейрогенез в тех участках мозга, где он возможен, например, в гиппокампе[90], и поэтому нарушает способности к обучению и памяти. Противовоспалительные цитокины, важные для выполнения иммунной функции, наоборот, находятся в дефиците: интерферон-γ, интерлейкины-2, 7, 10. Провоспалительный белковый профиль, обнаруживаемый в сыворотке крови, – характерный признак ускоренного старения. С хроническим воспалением связаны: сахарный диабет 2-го типа, образование опухолей и болезнь Альцгеймера. Наряду со старением имеются сопутствующие факторы, снижающие иммунитет. В частности, депрессия, длительный психологический стресс, связанный с социальными факторами, общественной изоляцией, проблемами в семье. При хроническом стрессе вырабатывается гормон кортизол, подавляющий иммунитет. Отрицательную роль играют изнуряющая физическая работа, перегрев на солнце, переохлаждение отдельных участков тела. Иммунной системе, как и любой другой, для правильного функционирования требуются баланс и гармония. Работу иммунной системы может нарушить дефицит микронутриентов в пище (цинка, селена, фолиевой кислоты, витаминов В6, В2, С, А, D и Е), вызванный недоеданием, низким разнообразием питания и пониженным усвоением питательных веществ, часто свойственными стареющим людям. Стоит заметить, что избыток этих веществ также угнетает иммунитет. Недостаточное употребление белка уменьшает число и подавляет функционирование Т-клеток и макрофагов, сокращает выработку антител. Специалисты Гарвардской медицинской школы выделили несколько простых правил, препятствующих снижению иммунитета: Не курите. Регулярно занимайтесь физкультурой. Поддерживайте здоровый вес. Контролируйте артериальное давление. Умерьте потребление алкоголя. Старайтесь высыпаться. Закаливайтесь. Избегайте соприкосновения с источниками инфекции – не контактируйте с простудными больными, часто мойте руки, подвергайте пищу достаточной термической обработке. Регулярно сдавайте анализы на скрытые инфекции. Снижайте уровень воспаления и избегайте источников его возникновения. По мнению профессора Гарвардской школы общественного здравоохранения Ф. Ху, большинство продуктов питания, которые связаны с повышенным риском хронических заболеваний, таких как сахарный диабет 2-го типа и сердечно-сосудистых заболеваний, также связаны с избыточным воспалением. Несбалансированные по составу продукты питания способствуют увеличению веса, что само по себе является фактором риска воспаления, так как жировая ткань выделяет большое количество воспалительных цитокинов. Воспалительные процессы возникают при употреблении жареной пищи (картошки фри и т.д.), сладкой газировки, рафинированных углеводов (белый хлеб, выпечка), маргарина, сала, красного и глубоко переработанного мяса (гамбургеры, стейки, сосиски, колбасы). Эти продукты могут содержать конечные продукты гликирования[91], насыщенные и окисленные жиры, вызывающие воспалительный ответ при попадании в организм. Противовоспалительное действие на организм, напротив, оказывают томаты, фрукты и ягоды (яблоки, клубника, черника, апельсины, вишня), орехи (миндаль, грецкие орехи), оливковое масло, листовые овощи (шпинат, листовая капуста), жирная рыба (лосось, макрель, тунец, сардины), кофе, зеленый чай. Они содержат полифенолы, Омега-3 и другие биологически активные вещества, подавляющие активность воспалительных ферментов. Эндокринные изменения Гормоны тонко регулируют постоянство внутренней среды организма – гомеостаз, и их избыток или недостаток остро сказывается на метаболическом балансе и самочувствии. Проблемы с гормонами являются одной из причин многих неприятностей. Среди них сахарный диабет 2-го типа, остеопороз[92], эректильная дисфункция, гипогонадизм[93], избыточный вес. С возрастом происходит инволюция эпифиза – участка головного мозга, продуцирующего гормон мелатонин, регулирующий дневные и сезонные биологические ритмы организма. Выработка собственного мелатонина перед сном резко снижается, нарушается засыпание, качество сна, возникает прерывистость сна. Мелатонин в ряде экспериментов с животными приводил к увеличению продолжительности жизни. Он препятствует не только нарушению сна, но и десинхронозу – нарушению суточных ритмов организма. Кстати говоря, месячный курс приема мелатонина возвращал старым мышам уровни провоспалительных цитокинов к состоянию, характерному только для молодых животных. Мелатонин стимулирует выработку гормона роста, необходимого для осуществления регенерации тканей и снижения доли жировой ткани. Уровни гормона роста значительно снижаются при старении. Это изменение – не только отличный биомаркер скорости старения, но и фактор, оказывающий влияние на развитие сердечно-сосудистых заболеваний, остеопороза, морщинистости, поседения, нарушения репродуктивной функции, увеличение жировой прослойки. Вслед за гормоном роста в плазме крови обнаруживается все меньше подконтрольного ему гормона – инсулиноподобного фактора роста 1. Это причина нарушения образования клеток крови, биосинтеза стероидов (предшественников многих гормонов, в том числе половых) и деления предшественников мышечных волокон – миобластов. Не все гормональные изменения при старении сопровождаются уменьшением уровней гормонов. Количество гормона стресса кортизола, измеряемого в первый час после сна, напротив, с возрастом несколько увеличивается. Причем у мужчин данные изменения более выражены, чем у женщин. Избыток кортизола приводит к повышению уровня сахара в крови, увеличению кровяного давления, ожирению, мышечной слабости, ухудшению состояния кожи, остеопорозу. Наблюдаемые с возрастом недостаток витамина Д3, кальцитонина[94] и избыток паратиреоидного гормона[95] также ведут к появлению остеопороза и повышению уровня кальция в крови. Гормональным нарушениям при старении способствуют: стресс, избыточный вес, переохлаждение или перегрев организма, травмы, инфекции, аутоиммунные процессы. Последние приводят к разрушению ткани щитовидной и поджелудочной желез, гипофиза, гипоталамуса, надпочечников. Измененный уровень гормонов иногда может свидетельствовать об опухолевых процессах, например, избыток кальцитонина встречается при раке щитовидной железы. Противодействие патологическим изменениям, вызванным снижением уровней определенных гормонов (табл. 1), может заключаться в назначаемой врачом-эндокринологом гормонозаместительной терапии. Кроме того, необходимо избегать указанных выше факторов, способствующих гормональным нарушениям.
Таблица 1. Гормональные изменения при старении
Сосудистые изменения Одна из причин старения – нарушение микроциркуляции, то есть тока крови по малым артериям и венам (артериолам и венулам) и капиллярам. Этот кровоток снабжает органы и ткани водой, кислородом, питательными веществами и обеспечивает терморегуляцию и иммунные процессы. Микроциркуляция с возрастом ухудшается, так как снижается способность образовывать новые мелкие кровеносные сосуды. Это происходит потому, что клетки эндотелия[96] сосудов образуют меньше необходимых гормоноподобных ростовых факторов (PDGF-B и VEGF), оксида азота и волокон коллагена, снижается и количество эндотелиальных стволовых клеток. Еще одна причина ухудшения кровоснабжения с возрастом – атеросклероз. Это патология крупных и средних артерий. Для нее характерно образование атеросклеротических бляшек, состоящих из омертвевшей ткани, кальцинированных участков, скоплений холестерина и других липидов, гладкомышечных и эндотелиальных клеток, лейкоцитов и пенистых клеток. Атеросклероз вызывает сужение, потерю эластичности и повреждение стенок сосудов, что приводит к сердечно-сосудистым заболеваниям – тромбозу, нарушению кровоснабжения головного мозга, сердца, других внутренних органов, конечностей. Одним из наиболее тревожных последствий атеросклероза является ишемическая болезнь сердца, развивающаяся вследствие отложения бляшек в коронарных артериях, несущих кровь к сердцу. Заболевания сердца являются основной причиной смертности в пожилом возрасте во всех развитых странах, в том числе и в России. Триметиламиноксид – соединение, в которое превращается аминокислота L-карнитин, поступившая в организм с красным мясом, молочными продуктами и яйцами, под действием сначала микрофлоры кишечника, а затем окисления в печени. Триметиламиноксид блокирует захват макрофагами избыточных количеств холестерина в крови. Уровень триметиламиноксида в плазме крови, как и самого карнитина, является маркером процессов, приводящих к атеросклерозу, инфаркту и инсульту. Различные физиологические параметры сердечно-сосудистой системы являются биомаркерами старения. Диастолическое артериальное давление[97] обычно постепенно увеличивается до 50 лет, затем выравнивается в течение десяти лет и может оставаться постоянным или даже снижаться в дальнейшей жизни в результате снижения эластичности стенки аорты[98]. По этой же причине в пожилом возрасте повышается скорость распространения пульсовой волны (рис. 4), измеряемой от плеча до лодыжки[99], увеличивается периферическое сосудистое сопротивление[100]. На эхокардиограмме[101] заметна диастолическая дисфункция левого желудочка миокарда[102], связанная с артериальной гипертензией. При старении происходит небольшое снижение частоты сердечных сокращений и значительное уменьшение в покое сердечного выброса (рис. 5), ударного объема[103], сердечного[104] и систолического[105] индексов даже при отсутствии диагностированных сердечно-сосудистых заболеваний. Наконец, в пожилом возрасте ослаблено сужение периферических сосудов кожи в ответ на холодовое воздействие.
Рис. 4. Возрастные нормы скорости распространения пульсовой волны по сосудам эластического и мышечного типов
Рис. 5. Уменьшение минутного объема сердца при старении.
Наблюдаются изменения и в венозной системе. Ухудшается венозный возврат крови в сердце. Из-за изменений гладкомышечной стенки и накопившихся сшивок белка эластина возникают варикозные расширения вен и геморрой. Воспалительные процессы в сосудистой стенке вен приводят к тромбозу и развитию тромбофлебита. В результате падения симпатического тонуса[106] и активности барорецепторов[107], а также приема некоторых лекарств развивается ортостатическая гипотензия, когда при резком изменении положения тела (вставании), при длительном стоянии недостаточен приток крови к головному мозгу вследствие снижения артериального давления. При этом возникает головокружение и темнеет в глазах. |
